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Aufgabe 5-1

Die SAS-Prozedur für diese Aufgabe ist PROC PHREG (PH für proportional hazards, REG für Regression). Verwenden Sie für diese Aufgabe den Datensatz nephroma.sas7bdat. In diese Studie waren Nierenkrebs-Patienten aus drei Altersgruppen eingeschlossen: <60 Jahre (age = 1), 60-70 Jahre (age = 2) und >70 Jahre (age = 3), jeweils bezogen auf das Alter bei Diagnose. Bei einem Teil der Patienten wurde die erkrankte Niere chirurgisch entfernt (Nephrectomy = 1). Sie können von uninformativer Rechtszensierung ausgehen.

a)

Überprüfen Sie graphisch die PH-Annahme für die sechs Subgruppen (Hinweis: PLOTS=LOGLOGS in PROC LIFETEST).

PROC LIFETEST data = survival.nephroma plots=loglogs;
  STRATA nephrectomy age2 age3 i_n_age2 i_n_age3;
  TIME time * status(0);
run;
#knitr::include_graphics("plots/Aufgabe05/surv-km.pdf")
knitr::include_graphics(c(
  "plots/Aufgabe05/surv-km.pdf",
  "plots/Aufgabe05/surv-loglog.pdf"
))

Es sieht nicht so aus, als ob die PH-Annahme hier eindeutig hält. Der Log-Log-transformierte Plot, der unter Gültigkeit der Annahme eigentlich parallele Geraden zeigen sollte, ist hier links spitz zulaufend und auch ansonsten eher mäßig parallel.
In der regulären Survivalkurve sehen wir allerdings immerhin keine sich überschneidenden Kurven, also gibt es vielleicht noch Hoffnung.

b)

Reproduzieren Sie die Ergebnisse von Folie 3-13.

PROC PHREG data = survival.nephroma;
    MODEL time*status(0) = nephrectomy age2 age3 i_n_age2 i_n_age3 / alpha=0.05;
RUN;
QUIT;
# knitr::include_graphics("plots/Aufgabe05/surv-km.pdf")
knitr::include_graphics("plots/Aufgabe05/phregout.pdf")

c)

Geben Sie die Hazard-Ratios \(e^{\hat{\beta}}\), \(e^{\hat{\gamma}_2}\), \(e^{\hat{\beta} + \hat{\gamma}_2 + \hat{\delta}_2}\) und \(e^{\hat{\beta} + \hat{\gamma}_3 + \hat{\delta}_3}\) an.

\[\begin{aligned} e^{\hat{\beta}} &= e^{-1.943} &= 0.143 \\ e^{\hat{\gamma}_2} &= e^{0.00548} &= 1.005 \\ e^{\hat{\beta} + \hat{\gamma}_2 + \hat{\delta}_2} &= e^{-1.943 + 0.00548 -0.0511} &= 0.137 \\ e^{\hat{\beta} + \hat{\gamma}_3 + \hat{\delta}_3} &= e^{-1.943 + 0.0651 + 2.0029} &= 1.133 \end{aligned}\]

d)

Interpretieren Sie die Hazard-Ratios aus Aufgabenteil c. Beschreiben Sie dafür genau, welche Patientengruppen jeweils miteinander verglichen werden.

\(e^{\hat{\beta}} = 0.143\): HR zwischen den Patienten, die eine Nephrektomie durchliefen gegen diese, die keine Nephrektomie durchliefen, jeweils in der Altersgruppe 1 (<60), wobei erste Gruppe nur ein etwa \(\tfrac{1}{7}\) so großes Risiko hat.

\(e^{\hat{\gamma}_2} = 1.005\): Hier nun nur in Altersgruppe 2: Patienten mit Nephrektomie gegen Patienten ohne Nephrektomie, aber nun hier aus sicht der Patienten, die keine Nephrektomie erhielten, und somit ein um den Faktor 1.005 höheres Risiko haben, als diese mit Nephrektomie.

\(e^{\hat{\beta} + \hat{\gamma}_2 + \hat{\delta}_2}= 0.137\): In der 2. Altersgruppe haben Patienten, die eine Nephrektomie durchliefen, ein um den Faktor 0.137 verringertes Risiko verglichen mit den Patienten, die keine erhielten.

\(e^{\hat{\beta} + \hat{\gamma}_3 + \hat{\delta}_3} = 1.133\): In der 3. Altersgruppe haben Patienten, die eine Nephrektomie durchliefen, ein um den Faktor ~1.133 erhöhtes Risiko verglichen mit den Patienten, die keine erhielten.

e)

Berechnen und interpretieren Sie das 95%-Konfidenzintervall für \(e^{\hat{\beta}}\).

Via risklimits = wald Option im PROC PHREG MODEL-Statement: \(\mathrm{CI}_{95\%} = (0.137, 0.150)\) Das KI ist recht schmal und schließt die 0 nicht mit ein, das heißt wir würden von einem signifikanten positiven Effekt (\(\alpha\)) der Nephrektomie auf das Sterberisiko ausgehen, wobei wir dabei durch die Altersklassierung und Interaktionsterme auf Altersinteraktionseffekte kontrolliert haben.

f)

Führen Sie für die Hypothese

\[\begin{aligned} \delta_2 = \delta_3 = 0 \end{aligned}\]

den Likelihood-Ratio-Test durch. Interpretieren Sie Ihr Ergebnis. (Hinweis: Alle benötigten Zahlen finden Sie auch auf Folie 3-35.)

\[\begin{aligned} 165.508 - 162.479 &= 3.029 \\ \mathrm{Pr}(\chi^2 > 3.029) \approx 0.22 \end{aligned}\]

Da \(p < 0.05\) verwerfen wir die Hypothese – die beiden Alterskoeffizienten haben also einen Effekt.

(Ich hätte die log-Likelihoods auch gerne aus SAS geholt, hab aber auf die Schnelle keine Möglichkeit gefunden.)

g)

Plotten Sie die geschätzte Survivalfunktion für einen Patienten mit Nephrektomie, der bei der Diagnose 64 Jahre alt war, und einen Patienten ohne Nephrektomie aus derselben Altersgruppe (Hinweis: Stichworte PLOTS(OVERLAY), BASELINE, COVARIATES). Kommentieren Sie Ihr Ergebnis.

data covars;
   infile datalines delimiter=','; 
   input age2 age3 i_n_age2 i_n_age3 nephrectomy;
   datalines;                      
    1, 0, 0, 0, 0 
    1, 0, 1, 0, 1
;

proc phreg 
  data = survival.nephroma
  plots(overlay)=survival
  ;
    MODEL time*status(0) = nephrectomy age2 age3 i_n_age2 i_n_age3;
    BASELINE covariates=covars out=Pred1 survival=_all_;
run;
knitr::include_graphics("plots/Aufgabe05/covar-survivor.pdf")

Die rote Kurve repräsentiert den fiktiven Patienten mit Nephrektomie, die blaue den Patienten ohne. Wir sehen eine deutlich längere Überlebenszeit des Nephrektomiepatienten bzw. analog ein deutlich höheres Risiko ohne Nephrektomie. Dieser Unterschied gilt aufgrund der gewählten Kovariablen (Altersgruppe 2) nur für 60-70jährige Patienten – davon ausgehend, dass unser Modell ansonsten plausibel ist, allerdings haben wir ja zu Anfang festgestellt, dass die PH-Annahme hier vielleicht verletzt ist.