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Aufgabe 7-1:

Der Datensatz heart.sas7bat enthält Daten einer klinischen Studie zu Herztransplantationen. Die Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, sobald sie auf die Warteliste für eine Herztransplantation gesetzt wurden. Sobald ein Herztransplantat verfügbar war, entschieden die Ärzte, welcher Patient / welche Patientin auf der Warteliste das Organ erhalten soll. Ziel der Studie war es, zu untersuchen, ob Patienten mit Herztransplantat länger leben als Patienten, bei denen der Eingriff nicht durchgeführt wird. Die für diese Aufgabe relevanten Variablen sind:

  • Time: Zeitpunkt des Events (Zensierung oder Tod)
  • Status: Zensierungsstatus: 0=zensiert, 1=Tod
  • WaitTime: Wartezeit bis zur Transplantation

a)

Erklären Sie, inwiefern der Transplantationsstatus eine zeitabhängige Variable ist. Wieso reicht es nicht aus, dafür eine Indikatorvariable zu definieren, die 0 ist für Patienten, die in der Beobachtungszeit kein Transplantat erhalten haben, und 1 für Patienten mit Transplantat?

Patienten, die auf der Herztransplantationsliste landen, haben vermutlich keinen besonders guten Gesundheitszustand – offenbar wird dieser sich wohl auch während dem Warten auf ein Transplantat eher verschlechtern als verbessern. Alleine aus diesem Grund sollte schon die Wartezeit berücksichtigt werden, da Patienten auch aufgrund einer zu langen Wartezeit schon versterben können. Analog kann es sein, dass Patienten mit besonders kurzer Wartezeit bis zu einer erfolgreichen Transplantation auch schneller genesen als Patienten, die mehrjährige gesundheitliche Verschlechterung während der Wartezeit erfuhren.

Durch Bildung einer Indikatorvariable würden diese Patienten alle auf gleiche Art betrachtet, weshalb man effektiv nicht den Effekt der Transplantation, sondern den Effekt der Transplantation gemischt mit dem unbeachtetem Wartezeiteffekt betrachten würde.

b)

In SAS können zeitabhängige Variablen innerhalb der PHREG-Prozedur definiert werden:

PROC PHREG DATA=heart; 
MODEL Time*Status(0) = XStatus; 
IF (WaitTime = . OR Time < WaitTime) THEN XStatus=0; 
ELSE XStatus= 1; 
RUN;
  1. Wie wird die Zeitabhängigkeit hier berücksichtigt?

XStatus wird eine zeitabhängige Indikatorvariable mit 0 = “Patient hat bis Zeitpunkt Time kein Transplantat erhalten” und analog 1 = “Patient hat zu Zeitpunkt Time (oder früher) ein Transplantat erhalten”.

Da XStatus als erklärende Variable im Modell dient, aber die Definition der Variable von Time abhängt, sind die beiden Vergleichsgruppen des Modells zeitabhängig.

  1. Führen Sie die Analyse durch und interpretieren Sie das Ergebnis im Hinblick auf das HR des zeitabhängigen Transplantationsstatus.

knitr::include_graphics("plots/Aufgabe07/a1b-model-coefs.png")

Laut diesem Modell erhöht sich das Sterberisiko wenn man ein Transplantat erhalten hat um etwa 7%, wobei der Effekt nicht signifikant (\(p > 0.05\)) ausfällt. Mir scheint, unser Modell ist nicht besonders aussagekräftig.

c)

Handelt es sich beim Transplantationsstatus um eine interne oder externe Variable? Wie muss dies bei der Interpretation berücksichtigt werden?

Die Wartezeit selbst müsste eine interne Variable sein, da sie von Überleben bzw. Zensierungsstatus des Patienten abhängt bzw. nach Ereignis/Zensur nich mehr (sinnvoll) definiert werden kann, aber der Transplantationsstatus XStatus sollte eine externe Variable sein, da die Variable über den ganzen Studienzeitraum definiert werden kann.

Bei der Interpretation von Modellen mit solchen Variablen muss zum Einen beachtet werden, dass die Hazard Ratio nicht konstant ist (Folie 5-22) – allerdings haben wir in diesem Modell ja nur die zeitabhängige Kovariable, weshalb ich mir bei der Interpretation recht unsicher bin.
Zum Anderen kann es jedenfalls sein, dass der eigentlich interessante Behandlungseffekt durch die zeitabhängige Variable maskiert wird, also in diesem Fall nicht der (vermutlich positive) Effekt der Transplantation, sondern der (vermutlich negative) Effekt einer langen Wartezeit auf die Überlebenswahrscheinlichkeit im Modell dominiert.

d)

Diskutieren Sie, ob Ihr Ergebnis aus (b) kausal interpretiert werden kann. Falls nicht, welche Art von Analyse wäre hier passender, und welche Variablen sollten dafür idealerweise zusätzlich beobachtet worden sein?

Es sollten zumindest weitere (oder überhaupt eine) Baseline-Variablen ins Modell aufgenommen werden, wie zum Beispiel das Alter bei Aufnahme in die Warteliste, da sehr junge Patienten vermutlich eine längere Wartezeit “aushalten” können als sehr alte Patienten, bzw. da ältere Patienten vermutlich ein generell höheres Sterberisiko haben als jüngere Patienten.

Unser Ergebnis aus (b) wäre jedenfalls nicht sinnvoll kausal interpretierbar, allein schon wegen mangelnder Plausibilität (“Transplantation erhöht das Sterberisiko”) und der fehlenden Adjustierung auf relevante Baseline-Variablen (Alter, ggf. Vorerkrankungen, Eignung für Transplantation, …).